Le baclofène n'a pas d'effet délétère sur les tissus ou les organes. Ses effets indésirables sont transitoires et réversibles.

Cependant certains effets sont potentiellement dangereux quand ils sont combinés à d'autres facteurs :
La somnolence est incompatible avec la conduite d'un véhicule, la manipulation d'outils dangereux, ou d'une manière générale une activité requérant, pour la sécurité, une vigilance soutenue. Le patient devra estimer (lors de l'augmentation) l'effet qu'a sur lui le baclofène.
Le baclofène peut renforcer, chez ceux qui y sont sujet, les apnées du sommeil.

Certains effets indésirables, beaucoup plus rares, peuvent nécessiter une prise en charge urgente :
Les virages maniaques, qui peuvent survenir chez des sujets diagnostiqués bipolaires, ou qui n'avaient pas d'antécédent.
Un état confusionnel qui peut survenir suite à une trop forte augmentation, ou une trop forte baisse.
La dépression sévère : La dépression induite par le baclofène est le plus souvent de type apathique (goût à rien). Il faut cependant être prudent et se rapprocher immédiatement de son médecin ou psychiatre, en cas d'idées suicidaires.
Les études montrent que le risque suicidaire est beaucoup plus élevé chez les personnes dépendantes à l'alcool (indépendamment de tout traitement) par rapport au reste de la population